Распределение лекарственных веществ

Уровень связывания лекарственных средств белками сыворотки крови матери и плода определяет характер их распределения в системе мать — плацента — плод. Установлено, что уровень связывания диазепама белками сыворотки крови новорожденных был выше, чем уровень связывания этого лекарственного препарата белками сыворотки крови матери (для дифенина подобные различия не выявлены). Соответственно уровень диазепама в сыворотке крови из пупочной вены был выше, чем в сыворотке материнской крови. Приблизительно одинаковая концентрация дифенина выявлена в крови матери и новорожденного. Между величиной концентрации дифенина, не связанного с белками сыворотки крови новорожденного и матери, с одной стороны, и содержанием альбумина в сыворотке крови— с другой, установлена положительная корреляция [Hamar С., Levy G., 1980].Значительное снижение уровня связывания лекарственных средств белками сыворотки крови наблюдается после 15-й недели беременности и сохраняется в течение нескольких дней послеродового периода.

Это объясняется не только изменением уровня и качества альбумина и гаптоглобина, но и конкурентным ингибированием, а также аллостеническими эффектами соединений белка с эстерифицированными жирными кислотами и с другими эндогенными субстратами, уровень которых возрастает во время беременности [Dean М. et al., 1980]. Методом равновесного диализа исследовано взаимодействие ряда лекарственных средств с сывороткой крови беременных крыс линии Loud — Evans. На 20—21-й день беременности отмечено значительное повышение не связанных с белками фракций салициловой кислоты, дифенина, дексаметазона, диазепама, что авторы объясняют увеличением в эти сроки концентрации эндогенных конкурентов взаимодействия лекарственных средств с белками [Stock В., Dean М., Levy G., 1980].В результате изменения уровня связывания лекарственных средств с белками сыворотки крови повышается концентрация их свободной фракции, что в свою очередь оказывает влияние на печеночный клиренс, эффективность и время полуэлиминации вещества.

Примерами подобного рода лекарственных средств являются диазепам, салициловая кислота, сульфоксазол и дифенин [Dean М. et al., 1980; Hamar С., Levy G., 1980]. При этом уровень свободной фракции диазепама у беременных был в 3,2 раза выше, чем у небеременных женщин. Это изменение не коррелировало со снижением уровня альбумина, но сопоставлялось с повышением концентрации неэстерифицированных жирных кислот, вытесняющих диазепам из мест их связывания с белком.

Повышение уровня свободной фракции диазепама способствовало повышению его печеночного клиренса, увеличению распределения в тканях и трансплацентарному транспорту препарата [Ridd М. G., Brown К. F., Moore R. Е., 1982].Корреляция между уровнем альбумина в сыворотке крови и степенью связывания с ним лекарственных средств может быть продемонстрирована на примере салицилата натрия.Судя по этим данным, наиболее высокий уровень связанной фракции салицилата натрия обнаруживается на 26—40-й неделе беременности, т. е. именно в те сроки, когда отмечается более низкий уровень концентрации альбумина в сыворотке крови. Если при этом клиренс лекарственных средств не изменяется, происходит снижение их общей концентрации в крови, но концентрация свободной фракции не изменяется при продолжающемся лечении.

Однако если концентрация лекарственных средств в сыворотке крови используется для терапевтического мониторинга (например, при назначении противосудорожных средств беременным), то следует иметь в виду, что по данному показателю не могут быть получены объективные результаты, поскольку при этом не учитывается степень связывания лекарственных веществ с белками сыворотки крови [Birkett D. J., Grygiel J. J., 1981].