Особенности лекарственных препаратов в зависимости от стадии онтогенеза

В период антенатального развития повреждение оплодотворенной яйцеклетки лекарственными средствами может происходить после зачатия, т. е. в период нидации и гаструляции. Это проявляется эмбриолетальным эффектом, беременность заканчивается ранним абортом, который обычно клинически не диагностируется. В период интенсивного органогенеза наиболее часто наблюдается тератогенный эффект лекарственных препаратов. Пороки развития могут возникать у плода также на 6—12-й неделе беременности.

После 12-й недели беременности отрицательное влияние лекарственных средств может сказываться на развитии головного мозга, глаз, женских половых путей. Поэтому назначение лекарственных средств в первые 3 мес беременности наиболее опасно возникновением пороков развития плода. D. P. Hays (1981) также указывает на возможность появления пороков развития при воздействии лекарственных средств на ранних стадиях эмбриогенеза, когда женщина еще не знает о том, что она беременна, а отсутствие менструаций ошибочно расценивается как нарушение менструального цикла.

И. Р. Бариляк, М. Л. Тараховским (1973) экспериментально установлена способность ряда препаратов дихлоргидратов 2-(?-диалкиламиноалкил)—пиридина вызывать пороки развития костной и мочеполовой систем при однократном введении крысам в первый день беременности. Рис. 12. Сроки возникновения тератогенного эффекта в сопоставлении со стадиями эмбриогенеза [по P. Н. Dennis, 1981].а — стадия бластулы; б — первичная борозда; в — нервная пластинка; г — первый сомит; д — первый сердечный толчок; пронефрос; е — закрытие передних нейроспор; ж — мезонефрос, закрытие ооцисты 10 сомитов; з — три бронхиальные дуги, закрытие задних нейроспор; и — появление щитовидной железы, закладка верхних конечностей; к — 20 сомитов, закладка легких, метанефрос; л — краниально-крестцовое расстояние (5 мм); закладка нижних конечностей; м — инвагинация кишки; н — расхождение пальцев рук; о — краниально-крестцовое расстояние (10 мм); п — появление мюллерова протока.

Светлый прямоугольник — чувствительность к действию тератогенов; прямоугольник в полоску — положительный тест на беременность; прямоугольник в клетку — положительный тест на беременность в моче; заштрихованный точками прямоугольник — следующая ожидаемая менструация. В настоящее время недостаточно исследованы молекулярные механизмы дисморфогенеза при воздействии лекарственных препаратов.

Известно, что периоды эмбрио — и фетогенеза характеризуются интенсивными биосинтетическими процессами и, в частности, синтезом нуклеиновых кислот, цитоплазматических и мембранных белков и липидов. Поэтому лекарственные препараты, ингибирующие процессы биосинтеза, могут существенно влиять на внутриутробное развитие плода — способствовать возникновению дисморфогенеза.

Подобное действие может быть прямым или опосредованным (через материнский организм). Второй тип действия, в частности, присущ инсулину, антидиабетическим сульфаниламидам, вызывающим эмбриотоксический и тератогенный эффекты, возникающие вследствие снижения уровня сахара в крови беременной и соответственно сниженной его доставки плоду.

К таким препаратам относятся также лекарственные средства, нарушающие транспортную функцию плаценты, в частности, красители, детергенты, обладающие высокой молекулярной массой.Необходимо отметить, что большинство лекарственных веществ, обладающих тератогенной активностью, проникают через плацентарный барьер и оказывают тератогенный эффект при непосредственном взаимодействии с клетками эмбриона и плода.

Существует определенное сходство между чувствительностью к повреждающему действию лекарственных препаратов клеток эмбриона и злокачественной опухоли, состоящее в интенсивности процессов клеточного деления. Поэтому многие из противоопухолевых цитостатических средств являются абсолютными тератогенами.

Тератогенный эффект могут вызывать также лекарственные препараты, изменяющие проницаемость плазматических и внутриклеточных (лизосомальных) мембран. Вероятно, эти препараты воздействуют на процессы, происходящие на клеточных мембранах, что отражается на состоянии клеток в периоды эмбрио — и фетогенеза, а также изменяют функциональную активность лизосомальных ферментов, что в конечном итоге может вызывать генетически детерминированный некроз и гибель клеток [Brendel К., Duhamel R. S., Shepard Т. H., 1985]. Авторы приводят сводную таблицу, отражающую имеющиеся в настоящее время сведения о молекулярных механизмах действия ряда лекарственных препаратов, обладающих тератогенной активностью (табл. 4).