Гормонотерапия как дополнительное лечение после мастэктомии при первичнооперабельном раке

Такое лечение рекомендуется: а) больным с массивным поражением регионарных лимфатических узлов (гистологически доказана инвазия трех или четырех узлов одного из коллекторов либо обнаружены метастазы одновременно в нескольких группах узлов, например подмышечных и парастернальных или подключичных и т. д.); б) больным, находящимся в пременопаузальном периоде и менопаузе. Гормонотерапия у молодых женщин, особенно моложе 30 лет, и в преклонном возрасте (старше 70 лет) не рекомендуется. Последнее связано больше с опасностью осложнений при применении гормональных препаратов, чем с малой чувствительностью к ним.Как было показано выше, при множественных метастазах в лимфатических узлах, обнаруженных в препарате после мастэктомии, более чем у половины больных опухоль представляет собой диссеминированный процесс, поэтому гормонотерапия рассматривается как необходимое лечебное мероприятие, направленное на борьбу с карцинемией и опухолевыми очагами в отдаленных органах.

Хотя механизм действия гормонов еще неясен, обнаружение в опухолевых клетках специфических гормональных рецепторов позволяет предположить возможность прямой ингибиции их наряду с изменением центральных регулирующих систем при длительном воздействии синтетических гормональных препаратов. Правда, при подозрении на скрытую диссеминацию опухоли предпочтение отдается химиотерапии, однако, как показал опыт, сочетание химиотерапевтических и гормональных препаратов приводит к более высоким отдаленным результатам вследствие не только взаимного потенцирования, но и анаболических эффектов гормонов, в известной мере снимающих иммунодепрессивные влияния химиотерапии.Гормонотерапию при первичном раке молочной железы обычно начинают с двусторонней овариэктомии, позволяющей вывести из организма как классические, так и неклассические эстрогены.

Удаление яичников особенно показано больным III патогенетической группы (гипертензионно-надпочечниковой, см. с. 36), менее выгодно это у больных II патогенетической группы (овариальной) и не показано больным I (молодым) и IV («старческая» форма рака) групп. В литературе приводятся многочисленные данные о корреляции между надпочечниковым стероидогенезом, в частности повышением уровня кортизола, усилением секреции АКТГ, увеличением содержания метаболического гидрокортизона и появлением метастазов рака (Deshpande, 1977). Для подавления надпочечниковой функции после овариэктомии широко используют длительное введение кортикостероидов.

В других случаях после овариэктомии применяют андрогенные гормоны, которые оказывают преимущественно периферическое действие. Терапевтический эффект андрогенов не имеет строгой связи с маскулинизацией.

Длительность введения не поддается оценке. Молодым женщинам (до 40 лет) препараты вводят в течение нескольких лет после овариэктомии.

Больным с хроматинотрицательной характеристикой опухоли андрогены противопоказаны из-за ухудшения результатов более чем в 2 раза (Бавли Я. Л., Нейштадт Э. Л., 1968), поэтому большинство специалистов предпочитают проводить кортикостероидную терапию после овариэктомии.Опыт показал, что осуществление овариэктомии и гормонотерапии после мастэктомии вызывает задержку развития метастазов лишь в первые 2 года наблюдения (табл. 11). В последующие годы результаты лечения этой группы больных мало отличаются от результатов в группе больных, которым гормонотерапия не проводилась.

Эндокринологический контроль после овариэктомии и гормонотерапии у больных первично-операбельным раком молочной железы весьма труден, поскольку у значительной части больных до лечения не выявляется достоверных различий в содержании гонадотропинов, пролактина, 17-р-эстрадиола, тотальных эстрогенов, холестерина, глюкозы, щелочной фосфатазы и других биохимических компонентов по сравнению со здоровыми женщинами. Правда, концентрация эстрогенов и пролактина достоверно выше у больных в периоде пременопаузы, чем в периоде постменопаузы (Malarkey et al., 1977). После овариэктомии отмечаются значительное повышение уровня неклассических фенолстероидов (на 20%), снижение уровня экскреции классических эстрогенов и повышение содержания 17-кетостероидов за счет увеличения активности надпочечников.

Достигаемые в дальнейшем под влиянием андрогенов или кортикостероидов уменьшение содержания фенолстероидов и нормализация соотношения концентраций различных фракций эстрогенов важны для оценки действия гормональных препаратов, но не могут служить критерием полноценности лечения, поскольку не наблюдается параллелизма между клиническим течением болезни и эндокринологическими показателями (Stoll, 1977). Следует подчеркнуть единство мнений о преимуществах оперативного удаления яичников перед лучевой кастрацией при дополнительной гормонотерапии операбельных форм рака молочной железы. Во-первых, овариэктомия позволяет достичь снижения эстрогенной активности в более короткие сроки, поскольку основным источником последней являются тека-ткань и фолликулярные кисты яичников. Во-вторых, во время лапаротомии удается уточнить, имеется ли метастатическое поражение печени, забрюшинных узлов и самих яичников, инвазия которых опухолью наблюдается соответственно у 3—15% и 5—9% больных с III стадией рака. Наконец, практика показывает, что оставление яичников Значительно снижает терапевтический эффект последующего применения андрогенов и кортикостероидов, а у некоторых женщин приводит к повышению уровня гонадотропинов под влиянием кортикостероидов.

Применение последних для подавления надпочечниковой функции после лучевой кастрации не только малоэффективно, но и небезопасно.Выявление рецепторов стероидных гормонов в опухолевых клетках (их можно обнаружить почти у 2/3 больных, чаще у женщин в пременопаузальном периоде и менопаузе) также служит показанием к направленной гормонотерапии, хотя это недостаточно для предсказания благоприятной реакции на лечение.

Отсутствие рецепторов, в частности эстрогенов (ЭР), в первичной опухоли молочной железы может сочетаться с более ранним и частым появлением местных рецидивов и метастазов независимо от других прогностических факторов (размер опухоли, ее локализация, метастазы в регионарных лимфатических узлах, возраст больного, применение дополнительной гормоно — или химиотерапии). Так, по данным Knaight и соавт. (1977), из 145 больных первичным раком молочной железы ЭР в опухоли отсутствовали у 54; из числа последних у 18 (34%) метастазы обнаружены в течение 18 мес после мастэктомии по сравнению с 13 из 91 больной (14%), у которых выявлены ЭР. У больных с метастазами в регионарных узлах при отсутствии ЭР интервал между мастэктомией и появлением отдаленных метастазов был вдвое короче.

Наибольшая разница наблюдалась у больных моложе 50 лет (соответственно 35 и 8%)- Достоверны наблюдения, свидетельствующие о том, что не только ЭР в карциномах больных в периоде постменопаузы встречаются значительно чаще, чем в периоде пременопаузальном, но и содержание их в опухолях в 2—4 раза выше. Последнее объясняется эндогенными эстрогенами, «оккупирующими» рецепторы и тем самым препятствующими присоединению экзогенного эстрадиола (Ельцина Н. В., 1978). Кроме того, концентрация ЭР варьирует от 5 до 2000 фемтомолей на 1 мг протеина (в менопаузе концентрация ЭР 0,15 фемтомолей на 1 мг сухой массы опухоли считается отрицательной, более 0,25 —положительной, а у больных, подвергшихся овариэктомии, менее 0,4 — отрицательной, более 0,75 — положительной).Оценка роли различных гормональных рецепторов пока еще встречает многочисленные трудности не только из-за дефектов техники их обнаружения, но также из-за неясности данных об их активности. Необходимо учитывать ряд ведущих факторов.

Например, для понимания взаимодействия опухолевой клетки и гормона важно оценивать всю совокупность элементов биосинтеза, ядерную транслокацию. Выявлены сезонные биологические колебания количества ЭР и их зависимость от менструального цикла. Окончательное заключение о роли ЭР и ПР (прогестинорецепторов) сделать пока трудно.

Тем не менее уже сейчас успешно развивается лечение физиологически неактивными антиэстрогенными препаратами (нестероидными антигормонами), непосредственно воздействующими на опухолевую клетку и не затрагивающими центральные механизмы гормоногенеза. По данным Leis (1977), применение после мастэктомии одного из антиэстрогенных препаратов — тамоксифена (используются также нафоксидин, кломифен) в дозе 10 мг 2 раза в сутки (первый месяц), 10 мг 3 раза в сутки (второй и третий месяцы) и 10 мг 2 раза в сутки (четвертый месяц) при обнаружении ЭР и ПР у больных пременопаузального и менопаузального возраста с опухолью, отнесенной к III стадии (T3N2M0), привело у 90% больных — к безрецидивному течению в первые 2 года после мастэктомии.

Доказана достаточная эффективность антиэстрогенотерапии при лечении метастазов рака, по мнению Stoll (1977), имеющей большую будущность.Предпринимаются попытки создания соединений, обладающих одновременно цитостатическими и антистероидными свойствами (подобные препараты уже применяются, например эстрамустина фосфат, преднимустин).Таким образом, показания к дополнительной гормонотерапии после мастэктомии основываются на следующих принципах:1. Показанием к овариэктомии с последующей андрогено — и (или) кортикостероидотерапией служат:а) местное распространение опухоли (диаметр 5 см и более, инфильтративный характер, быстрый рост, воспалительные изменения, изъязвления) и множественные поражения регионарных лимфатических узлов (3 узла и более при гистологическом исследовании после мастэктомии);б) преимущественно пременопаузальный период и менопауза;в) хроматинположительная (обнаружение телец Барра более чем в 20% из 500 клеток опухоли) характеристика первичного узла или «метастазов в лимфатических узлах.2. К применению эстрогенов и прогестинов имеются следующие показания:а) наличие ЭР и ПР в клетках опухоли у больных в пременопаузальном периоде и менопаузе;б) глубокая менопауза (свыше 5 лет, лучше свыше 10 лет);Как указано выше, во всех случаях дополнительную гормонотерапию целесообразно сочетать с введением химиотерапевтических препаратов.