Ненаркотические анальгетики
Большинство экспериментальных и клинических наблюдений свидетельствует об отсутствии тератогенного эффекта у салицилатов, производных пиразолона и парааминофенола [Голованова И. В. и соавт, 1985]. Введение макакам резус ацетилсалициловой кислоты в очень высоких дозах 400—500 мг/кг с 18-го по 24-й день беременности оказывало эмбриолетальный, но не тератогенный эффект [Tanimura Т, 1972]. Во время тех исследований, при которых был обнаружен тератогенный эффект, лекарственные препараты вводились в дозах, значительно превышающих средние терапевтические. Так, А. P. Galamhysein и соавт. (1980) описали аномалии развития у плодов африканских хорьков, самкам которых на 13-й или 18-й день беременности вводили салидилат натрия в дозах 250— 400 мг/кг. При введении 400 мг/кг препарата у плодов был выявлен выраженный эмбриолетальный эффект.
L. Marsk (1986) обнаружил аномалии развития ребер у 53,6% плодов при внутримышечном введении 500 мг/кг салицилата натрия мышам линии СВА на 9-й день беременности. Подобные аномалии обнаружены у 2,9% плодов контрольной группы. Троекратное внутримышечное введение салицилата натрия белым крысам в дозах 200—400 мг/кг с 10-го по 12-й день беременности приводило к увеличению гибели зародышей в основной группе по сравнению с контрольной.
При введении 300—400 мг/кг препарата выявлен тератогенный эффект соответственно у 5 и 22% выживших плодов [Тиходеева И. Н., Чеботарь М. А, 1985].Важную роль в механизме тератогенного действия высоких доз салицилатов может играть мутагенный эффект. Установлено, что салицилат натрия в дозе 700 мг/кг индуцирует количественные и структурные аберрации хромосом в эмбриональных клетках [Сагло В. И, 1982]. По данным Н. Saito и соавт. (1982), определенное значение в создании тератогенного эффекта салицилатов может иметь состояние гипокальциемии.
Это подтверждается данными Н. Kitigava и соавт. (1982) об ослаблении фетотоксического и тератогенного эффекта ацетилсалициловой кислоты у крыс, получавших вместе с питьевой водой раствор хлорида кальция. Следует отметить усиление тератогенного действия ацетилсалициловой кислоты у беременных крыс, которым одновременно вводили пироген-липополисахарид [Itami Т, Kanoh S, 1982], и, наоборот, его ослабление под влиянием глицина [Unguary I. et al, 1982]. Повреждающее действие уменьшалось и при высоком содержании микроэлемента цинка в пищевом рационе крыс [Harley L. S. et al, 1981].В настоящее время дебатируется вопрос о наличии тератогенного влияния ненаркотических анальгетиков на плод человека.
Анализ эпидемиологических ретроспективных исследований, проведенных в Великобритании и Финляндии, в которых выявлен тератогенный эффект салицилатов, привел Е. Collins (1981) к заключению, что в этих работах допущены методические ошибки. В этих исследованиях не учитывались питание, состояние здоровья беременных, возможность наследственной предрасположенности к возникновению пороков развития в отдельных семьях. По мнению Е. Collins, нет оснований считать, что салицилаты являются тератогенными для человека.
Только в отдельных сообщениях описаны случаи дисморфогенеза при действии салицилатов. Так, недоразвитие почек, отсутствие мочеточников и анального отверстия обнаружены у ребенка, мать которого в течение первого триместра беременности ежедневно принимала 3—4,5 г ацетилсалициловой кислоты [Behawra R, Maugurten Н. Н, Dulfell D. R, 1980].В яде экспериментальных исследований и клинических наблюдений установлено токсическое влияние ненаркотических анальгетиков на плод при их применении во время беременности.